Los resultados del estudio en animales muestran el potencial de utilizar intervenciones farmacológicas como tratamiento para mejorar el deterioro cognitivo de las personas con síndrome de Down

Un fármaco antirretroviral común mejora la capacidad cognitiva en un modelo de ratón de síndrome de Down

photo_camera PHOTO/ATALAYAR - El siguiente paso podría ser llevar el estudio a un ensayo clínico en humanos

La lamivudina, un fármaco antirretroviral de uso común para el tratamiento del VIH, mejora la capacidad cognitiva de un modelo de ratón de síndrome de Down, según un nuevo estudio conjunto entre personal investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, centro impulsado conjuntamente por la Fundación "la Caixa" y el Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya. El artículo se ha publicado en la revista Journal of Cellular and Molecular Medicine.

Aunque sería necesario llevar a cabo estudios clínicos para confirmar que el fármaco provoca un efecto similar en los seres humanos, los resultados de este estudio en animales ponen de relieve el potencial de utilizar intervenciones farmacológicas como la lamivudina –u otros fármacos capaces de bloquear la misma diana terapéutica– como tratamiento para mejorar el deterioro cognitivo de las personas con síndrome de Down.

El síndrome de Down es una condición causada por la presencia de un cromosoma extra en el genoma. Normalmente, el genoma humano contiene 23 pares de cromosomas, pero, en el caso del síndrome de Down, hay una de estas parejas que, en vez de dos, presenta tres copias; se trata, en concreto, del cromosoma número 21. Esto da lugar a una discapacidad intelectual que puede ir de leve a moderada, y que afecta a rasgos generales de las habilidades cognitivas como la memoria, la capacidad de atención y el habla. Además, cuando llegan a la edad adulta, las personas con síndrome de Down experimentan un envejecimiento acelerado. Esto se traduce en la aparición de un deterioro cognitivo que, en la población general, sería típico de personas de edad más avanzada.

La lamivudina podría ser útil para contrarrestar el deterioro cognitivo

Las personas con síndrome de Down también tienen un mayor riesgo de padecer Alzheimer puesto que el cromosoma 21, que tienen triplicado, contiene los genes de una proteína especialmente relevante para esta enfermedad. Esta proteína, conocida como proteína precursora amiloide (APP), tiene la capacidad de acumularse en el cerebro generando agregados proteicos que causan la alteración de la función cerebral. La presentación de estos agregados proteicos es común en la mayoría de los individuos adultos mayores de 40 años con síndrome de Down.

Para favorecer una vida independiente, la mayoría de las personas con síndrome de Down se someten a intervenciones psicosociales como la terapia de estimulación cognitiva, una de las únicas opciones de tratamiento disponibles actualmente ya que, por el momento, no existen intervenciones farmacológicas. Ahora, los resultados de este estudio apuntan a una posible vía de tratamiento con fármacos y sitúan a los retrotransposones como una posible diana terapéutica de gran interés para el síndrome de Down.

Los retrotransposones son segmentos de ADN que cambian su ubicación dentro del propio genoma; para conseguirlo, crean copias de ARN de sí mismos para salir de la zona del genoma donde están ubicados y, más adelante, se convierten de nuevo en ADN para poder volver a insertarse en el genoma, pero ya en otro lugar. Dichos segmentos pueden insertarse en áreas específicas del genoma y, por casualidad, posicionarse en regiones promotoras de genes asociadas a enfermedades neurodegenerativas, potenciando su actividad. La actividad de estos segmentos de ADN para saltar de un sitio a otro del genoma aumenta con la edad.

Además, los retrotransposones presentan algunas similitudes con el VIH ya que, al igual que este virus, necesitan pasar de ADN a ARN, y a la inversa, para hacer copias de sí mismos. De este modo, el personal investigador del estudio se planteó la hipótesis de que el uso de moléculas capaces de inhibir la replicación del VIH –como la enzima transcriptasa inversa– también podría funcionar para bloquear los retrotransposones.

La lamivudina podría ser útil para contrarrestar el deterioro cognitivo

"Tanto el VIH como los retrotransposones necesitan la misma molécula para hacer copias de sí mismos: la enzima transcriptasa inversa", explica el Dr. Bonaventura Clotet, director de IrsiCaixa. "La comunidad científica había demostrado que la lamivudina, un inhibidor de esta enzima que ya se utiliza contra el VIH, disminuía la activación de los retrotransposones en ratones de edad avanzada. Por ello, pensamos que el uso de la lamivudina también podría ser útil para contrarrestar el deterioro cognitivo asociado al síndrome de Down", añade.

Para demostrarlo, el personal investigador trabajó con ratones Ts65Dn, el modelo animal de síndrome de Down más estudiado hasta la fecha. Durante cuatro meses, un grupo de ratones fue tratado con lamivudina, mientras que el otro se utilizó como control y únicamente recibió agua. A continuación, el equipo llevó a cabo varios experimentos de comportamiento diseñados para comprobar la actividad locomotora, la memoria de reconocimiento y la ansiedad. Así descubrieron que los ratones que recibían lamivudina mostraban mejores capacidades cognitivas. Los resultados del estudio plantean la hipótesis de que los beneficios observados gracias a la lamivudina podrían deberse a su efecto sobre una o más variantes del gen APP.

"Nuestro trabajo pretende apoyar a las personas con síndrome de Down y a sus familias ofreciéndoles más opciones para vivir de forma independiente, en particular a los individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer en fase inicial", afirma la Dra. Mara Dierssen, investigadora del CRG y coautora del estudio.

"Seguimos necesitando tratamientos farmacológicos que ayuden de forma consistente a mejorar las funciones de memoria, atención y lenguaje, o a prevenir el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Este estudio es un paso más para cambiar esta situación, ya que revela que la actividad de los retrotransposones es un mecanismo interesante que hay que estudiar no solo en el envejecimiento, sino también en los trastornos del neurodesarrollo", concluye la Dra. Dierssen.

La lamivudina es un medicamento de prescripción aprobado por las autoridades médicas de Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de la infección por el VIH en personas adultas y niños y niñas. El siguiente paso que se plantea el equipo investigador es el inicio de ensayos clínicos con el fármaco para personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.
 

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